潘集區(qū)境，先秦時期，屬州來國，后被楚國所滅。

秦代，置下蔡縣，先后屬泗水郡、九江郡。

漢朝，元狩元年（前122）淮南國廢，下蔡縣屬沛郡。

隋代，仍置下蔡縣，屬淮南道。

唐朝，為下蔡縣，屬穎州。

宋初為壽州，屬淮南西路；政和六年（1116）壽州升為壽春府，下蔡為府治。

元代，下蔡縣隸屬安豐路。

清代，初屬鳳陽府。

雍正十年（1732）置鳳臺縣；同治四年（1865），移縣治于下蔡，隸屬鳳陽府管轄。

1914年，屬淮泗道；1928年，直隸安徽道；1932年，屬安徽省第四行政督察區(qū)，隸屬壽縣專員公署；1938年，屬安徽省第七行政督察區(qū)，隸屬阜陽專員公署。

1972年12月，設置古溝區(qū)；1980年10月，古溝區(qū)更名為潘集區(qū)。