清末，隸屬宿州臨渙分州；民國初年，屬宿縣第七區(qū)。

抗戰(zhàn)時(shí)期，稱五溝區(qū)，屬宿縣所轄。

1950年7月，濉溪縣設(shè)五溝區(qū)，轄馬店等15個(gè)鄉(xiāng)。

1958年9月，撤區(qū)設(shè)五溝人民公社。

1961年12月，撤五溝人民公社重設(shè)五溝區(qū)，轄五溝、韓村等6個(gè)公社。

1969年3月，撤區(qū)又設(shè)五溝公社。

1980年12月，再撤公社設(shè)五溝區(qū)，轄五溝、韓村、小湖、童亭、袁店、白沙、界溝7個(gè)公社。

1983年4月公社改鄉(xiāng)，五溝區(qū)轄五溝鄉(xiāng)、韓村鄉(xiāng)等7個(gè)鄉(xiāng)。

1992年4月撤區(qū)并鄉(xiāng)，由界溝鄉(xiāng)、五溝鄉(xiāng)、童亭鄉(xiāng)合并為五溝鎮(zhèn)。

2004年，白沙鎮(zhèn)并入五溝鎮(zhèn)。