夏時(shí)屬豫州，西周時(shí)為胡子國(guó)，戰(zhàn)國(guó)時(shí)為楚地。

秦置汝陰縣，屬陳郡。

漢屬汝南郡。

三國(guó)時(shí)屬汝陰郡。

北魏武泰元年(528)屬潁州。

南梁以后境內(nèi)（原阜陽縣）置胡城、潁陽、清丘等縣，后改置潁州郡。

唐武德四年（621），更名為信州，武德六年復(fù)名為潁州。

宋政和六年（1116）屬順昌府，金改屬潁州。

至元二年（1265）省汝陰縣入潁州，屬汝寧府。

明屬鳳陽府。

雍正十三年（1735）升潁州為潁州府，增設(shè)阜陽縣。

1935年析阜陽縣西境置臨泉縣。

1947年10月將阜陽縣和臨近幾縣交界處合劃為阜北、阜南、阜潁、泉陽、闞町縣，1948年8月成立阜陽市。

1949年，新劃縣、市撤銷，保留阜南縣，大部分并為阜陽縣。

1958年成立16個(gè)人民公社。

1961年改為16區(qū)，84公社，1鎮(zhèn)（城關(guān)鎮(zhèn)）。

1975年12月改阜城鎮(zhèn)為阜陽市（地轄）。

現(xiàn)潁州轄區(qū)屬原縣級(jí)阜陽縣和阜陽市管轄。

1992年阜陽縣和阜陽市合并設(shè)立新的縣級(jí)阜陽市。

1996年1月1日，阜陽地級(jí)市成立，將縣級(jí)阜陽市劃分為3個(gè)縣級(jí)區(qū)，設(shè)立潁州區(qū)，轄鼓樓、潁西、清河3個(gè)街道和王店、程集、西湖、九龍4個(gè)鎮(zhèn)及三十里鋪、馬寨兩個(gè)鄉(xiāng)。

1996年3月撤銷原潁西鎮(zhèn)，設(shè)立潁西街道。

撤銷潁南鎮(zhèn)，設(shè)立清河街道，10月又新設(shè)立文峰街道。

1998年5月從阜南劃出三合鎮(zhèn)歸潁州區(qū)管轄。

2000年2月，撤銷三十里鋪鄉(xiāng)，設(shè)立三十里鋪鎮(zhèn)。

2006年10月，阜南縣袁集鎮(zhèn)劃歸潁州區(qū)管轄。

2007年12月，設(shè)立京九路街道，由阜陽經(jīng)開區(qū)托管，2020年收歸潁州區(qū)。