西周至春秋時期，屬牂牁國北部，戰(zhàn)國至西漢河平年間（前28-25）位于夜郎國東北部，秦代所置象郡且蘭縣西部。

漢武帝元鼎六年（前111）置牂牁郡，區(qū)境隸屬之。

東晉咸和八年（333）于牂牁郡西部置晉樂縣，轄今區(qū)境。

唐武德四年（621）置矩州，初為經制州，天寶三年（745）改羈縻州，區(qū)境亦屬之。

宋開寶八年（975），置大萬谷落總管府，區(qū)境隸屬該府。

元屬八番順元等路軍民安撫司。

明歸貴州衛(wèi)，貴州前衛(wèi)。

明萬歷十九年（1591）置新貴縣，區(qū)境大部分屬新貴縣。

清康熙二十六年（1687年）改貴陽軍民府為貴陽府，六月裁衛(wèi)置貴筑縣，清康熙三十四年（1695年）裁新貴縣并入貴筑縣。

貴筑縣境東至龍里縣西界30千米，西至清鎮(zhèn)縣東界25千米，南至龍里縣北界60千米，北至修文縣南界60千米，東南至龍里縣西南界80千米，西南至惠水縣東北界50千米，東北至開陽西南縣界80千米，西北至修文縣東南界70千米，廣袤百余里，花溪地屬貴筑縣。

1913年1月，國民政府廢貴陽府以其親轄地置貴陽縣，今花溪區(qū)地域為貴陽縣所轄。

1914年1月，廢清貴陽府，置貴陽縣，屬黔中道，為一等縣。

1941年，貴陽設為市，原貴陽縣中心（今南明、云巖二區(qū)）劃為市轄區(qū)，市轄區(qū)外周邊之地復稱貴筑縣，縣治于1942年7月從貴陽城中市府路移至花溪河北岸蟠龍山南麓新址。

至此，貴筑縣縣治在花溪一直延續(xù)到1958年2月。

1949年11月15日，中國人民解放軍進駐貴筑縣，24日，貴筑縣人民政府成立，治所在花溪鎮(zhèn)原址不變。

12月中旬，置花溪、青巖、白云（今白云區(qū)）、水田（今屬烏當區(qū)）4個區(qū)公所。

1958年2月24日，貴州省人民委員會批準將原市郊各鄉(xiāng)劃分為花溪、烏當兩區(qū)，以黔滇、黔桂公路分界，公路以南置花溪區(qū)，以北置烏當區(qū)。

1993年7月，小河鎮(zhèn)劃出，所轄13個村歸貴陽市小河經濟技術開發(fā)區(qū)管轄。

2000年6月，金竹鎮(zhèn)劃歸小河區(qū)。

2009年1月小碧鄉(xiāng)劃歸南明區(qū)。

2012年11月，經國務院批準，撤銷貴陽市花溪區(qū)、小河區(qū)，設立新的花溪區(qū)，以原花溪區(qū)、小河區(qū)的行政區(qū)域為新的花溪區(qū)的行政區(qū)域。

至2022年3月止，花溪區(qū)現(xiàn)轄：青巖鎮(zhèn)、石板鎮(zhèn)、麥坪鎮(zhèn)、燕樓鎮(zhèn)、久安鄉(xiāng)、孟關苗族布依族鄉(xiāng)、湖潮布依族苗族鄉(xiāng)、馬鈴布依族苗族鄉(xiāng)、黔陶布依族苗族鄉(xiāng)、高坡苗族鄉(xiāng)、貴筑街道、陽光街道、清溪街道、溪北街道、金筑街道、平橋街道、小孟街道、黃河路街道、黨武街道共有19個鄉(xiāng)鎮(zhèn)和街道。