唐、宋、元、明代，屬播州楊氏土司。

明末至清末，為遵義縣北鄉(xiāng)北隅里九甲與大溪里五甲、六甲地。

民國二十一年（1932年），建遵義縣十三下區(qū)毛石鄉(xiāng)，區(qū)署駐毛石場。

1951年，屬二十三區(qū)。

1958年，屬高坪基層公社。

1984年，毛石、芭蕉水2公社改建為鄉(xiāng)，隸松林區(qū)。

1992年，毛石鄉(xiāng)、芭蕉水鄉(xiāng)合并建毛石鎮(zhèn)。

2016年4月5日，貴州省政府辦公廳公布國務院對貴州省人民政府《關于調(diào)整遵義市部分行政區(qū)劃的請示》（黔府呈〔2015〕31號）作出批復，同意將原遵義縣的毛石鎮(zhèn)劃歸遵義市匯川區(qū)管轄。