商、周時期，縣境北屬下邳國，南屬取慮國。

秦時，南為取慮縣，北為下邳縣，隸屬青州；漢時建睢陵縣，與取慮縣、下邳縣并存（歷東漢、三國、晉）；南北朝時，取慮縣并入睢陵縣；隋時，睢陵縣制撤消，縣境北入下邳，南入泗州；金興定二年（1218年）始置睢寧縣，屬南京路泗州。

明朝，洪武十四年（1381），邳州南部14個社劃入睢寧縣。

1949年10月后，睢寧縣屬蘇北行署淮陰專員公署管轄，1953年5月轉(zhuǎn)歸江蘇省徐州專員公署，1983年3月實行市管縣體制，睢寧縣隸屬徐州市。